Blaski i cienie terapii inhibitorami pompy protonowej u pacjentów po zawale mięśnia sercowego

Inhibitory pompy protonowej (IPP, ang. PPIs-proton pump inhibitors) to obecnie jedne z najskuteczniejszych i najszerzej stosowanych leków w profilaktyce i leczeniu schorzeń związanych z nadmiernym wydzielaniem kwasu solnego. Doniesienia ostatnich lat sugerowały, iż politerapia z użyciem IPP, klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego u pacjentów po przezskórnej interwencji wieńcowej wiąże się z możliwością wystąpienia niekorzystnych interakcji pod postacią między innymi ostrych zespołów wieńcowych, udaru mózgu, a nawet zgonu. Najnowsze badania w sposób jednoznaczny wskazują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej łącznie z podwójną terapią przeciwpłytkową nie zwiększa ryzyka niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Inhibitory pompy protonowej (IPP, ang. PPIs-proton pump inhibitors) są obecnie jednymi z najczęściej stosowanych leków w codziennej praktyce każdego lekarza, a zwłaszcza gastroenterologa. Pomimo iż od przełomowego momentu, jakim było odkrycie IPP, minęło już prawie 30 lat, nadal ich zastosowanie budzi wiele nadziei, ale także kontrowersji. Wśród głównych wskazań do ich zastosowania należy wymienić przede wszystkim leczenie choroby refluksowej przełyku (ang. GERD-gastroesophageal reflux disease), choroby wrzodowej żołądka i/lub dwunastnicy, eradykację Helicobacter pylori, a także profilaktykę i leczenie uszkodzeń błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego w następstwie przewlekłego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych [1]. Największym problemem z punktu widzenia klinicysty w doborze terapii jest ocena interakcji IPP z innymi równocześnie stosowanymi przez pacjenta lekami. W ostatnich latach pojawiło się wiele doniesień naukowych dotyczących wpływu jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej z lekami przeciwpłytkowymi, takimi jak kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, czy prasugrel u pacjentów po przebytym ostrym zespole wieńcowym poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej [2,3].

Pierwsze wzmianki na temat niekorzystnych interakcji pomiędzy inhibitorami agregacji płytek indukowanej przez ADP a stosowanymi w celu zmniejszenia ryzyka krwawień z przewodu pokarmowego IPP, pojawiły się na łamach czasopisma Thrombosis and Haemostasis w 2009 roku [4]. Badaniem objęto grupę 1000 pacjentów stosujących klopidogrel w skojarzeniu (n=268) z pantoprazolem, esomeprazolem lub omeprazolem. Okazało się, że omeprazol w znaczącym stopniu wpływa na zmniejszenie efektu antyagregacyjnego klopidogrelu, co w istotny sposób przekłada się na ryzyko wystąpienia ponownych nagłych incydentów sercowo – naczyniowych. Przez kolejne lata przeprowadzono wiele badań naukowych i klinicznych, które sugerowały, że politerapia IPP z klopidogrelem i ASA wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu, ponownego zawału serca, niedokrwienia mózgu czy zakrzepicy stentu wieńcowego [5,6,7,8].

W dużym stopniu zależności między IPP a lekami przeciwpłytkowymi wyjaśnia znajomość właściwości farmakokinetycznych związanych z metabolizmem tych leków przy udziale izoenzymów cytochromu P450. Wszystkie inhibitory pompy protonowej są metabolizowane przy udziale cytochromu CYP 2C19, jednak należy podkreślić, iż największy potencjał hamujący na CYP 2C19 wykazuje omeprazol, a najmniejszy pantoprazol przekształcany przez CYP 3A4. Przekłada się to na mnogość niepożądanych działań ze strony innych leków, w których transformacji uczestniczą enzymy tego cytochromu. Analizując właściwości IPP najbezpieczniejszym z nich wydaje się być więc pantoprazol [9]. Z kolei klopidogrel jako jedyny lek z grupy inhibitorów agregacji płytek indukowanej przez ADP jest prolekiem i do pełnego efektu antyagregacyjnego wymaga przemian, które także zachodzą przy udziale CYP 2C19. A zatem podstawowym mechanizmem tłumaczącym wzajemne interakcje pomiędzy tymi lekami jest hamujący wpływ omeprazolu na procesy aktywacji klopidogrelu i uzyskiwania pełnego efektu antyagregacyjnego [10].

Przełomem w podejściu do skojarzonej terapii klopidogrelem i ASA w połączeniu z IPP były wyniki badania opublikowane na łamach czasopisma The New England Journal of Medicine w 2010 r. (COGENT) [11]. Było to pierwsze randomizowane badanie, przedwcześnie zakończone, które w zestawieniu z wcześniejszymi obserwacjami klinicznymi wykazało, że stosowanie DAPT w połączeniu z IPP, a zwłaszcza omeprazolem nie zwiększa ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, natomiast skutecznie chroni przed niekorzystnym wpływem na błonę śluzową górnego odcinka przewodu pokarmowego.

Najnowszym doniesieniem na temat wpływu inhibitorów pompy protonowej na wyniki kliniczne u pacjentów po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) leczonych podwójną terapią przeciwpłytkową: klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym, jest randomizowane badanie przeprowadzone przez naukowców z Federico II University of Naples we Włoszech [2]. Badaniem objęto grupę 1970 pacjentów po PCI, u których zastosowano skojarzoną terapię przeciwpłytkową (ang. DAPT – dual-antiplatelet therapy): kwasem acetylosalicylowym (75-100 mg p.o.) oraz klopidogrelem (75 mg/dobę) przez 6 lub 24 miesiące. Kryteria klasyfikacji odnośnie czasu trwania leczenia DAPT obejmowały między innymi zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, współwystępowanie cukrzycy typu 2, konieczność przynajmniej 1 interwencji w stencie. Spośród nich 37,5% pacjentów (n=738) przyjmowało jeden z inhibitorów pompy protonowej (90,9% – lansoprazol, 7,6% – pantoprazol, 1,5% – omeprazol, esomeprazol, rabeprazol) w celu prewencji powikłań pod postacią krwawień, czy też owrzodzeń błony śluzowej przewodu pokarmowego. W końcowej ocenie efektywności i bezpieczeństwa leczenia rozważono następujące sytuacje kliniczne: ponowny zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, śmierć oraz ryzyko wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego wg skali BARC (stopnie 2,3,5).

Wyniki jakie otrzymali naukowcy jednoznacznie wskazują, że stosowanie IPP w połączeniu z klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym nie jest obarczone ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych. Rozbieżność pomiędzy rezultatami badań klinicznych [2,12] w porównaniu do obserwacji i rozważań nad właściwościami farmakodynamicznymi, które wskazują na występowanie interakcji pomiędzy opisywanymi grupami leków, wynika z obecności czynników zakłócających. Otóż jak się okazało w grupie badanych przyjmujących IPP odnotowano znacznie wyższy odsetek osób starszych, z obniżoną wartością klirensu kreatyniny, większą częstością epizodów OZW oraz wyższym wskaźnikiem ryzyka krwawienia (CRUSADE bleeding score). Ponadto zaobserwowano, że wśród pacjentów stosujących terapię skojarzoną z inhibitorami pompy protonowej duży odsetek stanowiły kobiety (27,5%; w porównaniu do grupy nie przyjmującej IPP – 20,8%), które w związku z obecnością statystycznie istotnych, niemodyfikowalnych czynników ryzyka są bardziej predysponowane do wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego [13]. Warto również zwrócić uwagę na fakt, iż badanie to dowiodło, że inhibitory pompy protonowej nie zwiększały ryzyka incydentów ostrych zespołów wieńcowych, a zwłaszcza zawału mięśnia sercowego zarówno podczas krótkiej, 6-miesięcznej jaki i przedłużonej, 24-miesięcznej terapii z użyciem klopidogrelu.

Dane z piśmiennictwa naukowego dowodzą, że aspiryna oraz inne leki przeciwpłytkowe poprzez synergistyczne działanie niekorzystne na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy znacznie częściej powodują krwawienia z przewodu pokarmowego zagrażające życiu [14]. Stąd też zalecane jest stosowanie IPP w celach prewencji powikłań gastroenterologicznych. W ciągu ostatnich lat prowadzone były liczne dyskusje oraz badania naukowe, które dowodziły, że stosowanie jednocześnie IPP z DAPT u pacjentów po PCI wiąże się z ryzykiem niekorzystnych interakcji ze strony układu sercowo-naczyniowego. Jednak najnowsze wyniki randomizowanych obserwacji klinicznych jednoznacznie pokazują, że IPP nie zwiększają ryzyka zawału i innych nagłych incydentów sercowych [2,15]. Inhibitory pompy protonowej to leki, które w historii medycyny zapisały się jako „kamień milowy” w terapii choroby wrzodowej czy GERD. W obliczu powyższych doniesień można stwierdzić, że XXI wiek to wiek renesansu i nowego spojrzenia na zastosowanie IPP w różnych dziedzinach medycyny.

Autorzy: Joanna Szydełko, prof. dr hab. n. med. Barbara Skrzydło-Radomańska

Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze i Klinice Gastroenterologii z Pracownią Endoskopową Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Opiekun Studenckiego Koła Naukowego: prof. dr hab. n. med. Barbara Skrzydło-Radomańska

Źródło:
1. Vaduganathan M., Bhatt D.L., Cryer B.L., Liu Y., Hsieh W.H., Doros G., Cohen M., Lanas A., Schnitzer T.J., Shook T.L., Lapuerta P., Goldsmith M.A., Laine L., Cannon C.P., COGENT Investigators, Proton-Pump Inhibitors Reduce Gastrointestinal Events Regardless of Aspirin Dose in Patients Requiring Dual Antiplatelet Therapy. J Am Coll Cardiol. 2016; 67(14):1661-1671.
2. Gargiulo G., Costa F., Ariotti S., Biscaglia S., Campo G., Esposito G., Leonardi S., Vranckx P., Windecker S., Valgimigli M., Impact of proton pump inhibitors on clinical outcomes in patients treated with a 6- or 24-month dual-antiplatelet therapy duration: Insights from the PROlonging Dual-antiplatelet treatment after Grading stent-induced Intimal hyperplasia studY trial. Am Heart J. 2016; 174:95-102.
3. Juurlink D.N., Gomes T., Ko D.T., Szmitko P.E., Austin P.C., Tu J.V., Henry D.A., Kopp A., Mamdani M.M., A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ. 2009; 180(7):713-718.
4. Sibbing D., Morath T., Stegherr J., Braun S., Vogt W., Hadamitzky M., Schömig A., Kastrati A., von Beckerath N., Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effects of clopidogrel. Thromb Haemost. 2009; 101(4):714-719.
5. Chen M., Wei J.F., Xu Y.N., Liu X.J., Huang D.J., A meta-analysis of impact of proton pump inhibitors on antiplatelet effect of clopidogrel. Cardiovasc Ther. 2012; 30(5):e227-233.
6. Kimura T., Morimoto T., Furukawa Y., Nakagawa Y., Kadota K., Iwabuchi M., Shizuta S., Shiomi H., Tada T., Tazaki J., et al., Association of the use of proton pump inhibitors with adverse cardiovascular and bleeding outcomes after percutaneous coronary intervention in the Japanese real world clinical practice. Cardiovasc Interv Ther. 2011; 26(3):222-233. 
7. Macaione F., Montaina C., Evola S., Novo G., Novo S., Impact of dual antiplatelet therapy with proton pump inhibitors on the outcome of patients with acute coronary syndrome undergoing drug-eluting stent implantation. ISRN Cardiol. 2012; 2012:692761.
8. Shah N.H., LePendu P., Bauer-Mehren A., Ghebremariam Y.T., Iyer S.V., Marcus J., Nead K.T., Cooke J.P., Leeper N.J., Proton Pump Inhibitor Usage and the Risk of Myocardial Infarction in the General Population. PLoS One. 2015; 10(6):e0124653.
9. Baczewska – Mazurkiewicz D., Celiński K., Dłużniewski M., Gonciarz M., Linke K., Małecka-Panas E., Milewski J., Skrzydło-Radomańska B., Rosołowski M., Wyszkowski M., Rydzewska G., Badania endoskopowe u pacjentów poddanych leczeniu przeciwpłytkowemu i przeciwzakrzepowemu – wytyczne dotyczące postępowania. Rekomendacje Grupy Roboczej Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii i Konsultanta Krajowego w dziedzinie Gastroenterologii. Przegląd Gastroenterologiczny 2012; 7(5):4-8.
10. Woroń J., Inhibitory pompy protonowej – czy wiemy wszystko o ich działaniu i stosowaniu? Świat Medycyny i Farmacji 2013; 5(144):32-38.
11. Bhatt D.L., Cryer B.L., Contant C.F., Cohen M., Lanas A., Schnitzer T.J., Shook T.L., Lapuerta P., Goldsmith M.A., Laine L., Scirica B.M., Murphy S.A., Cannon C.P.; COGENT Investigators. Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2010; 363(20):1909-1917.
12. Yan Y., Wang X., Fan J.Y., Nie S.P., Raposeiras-Roubín S., Abu-Assi E., Henriques J.P., D’Ascenzo F., Saucedo J., González-Juanatey J.R., Wilton S.B., Kikkert W.J., Nuñez-Gil I., Ariza-Sole A., Song X.T., Alexopoulos D., Liebetrau C., Kawaji T., Moretti C., Huczek Z., Fujii T., Correia L.C., Kawashiri M.A., Kedev S., Impact of concomitant use of proton pump inhibitors and clopidogrel or ticagrelor on clinical outcomes in patients with acute coronary syndrome. J Geriatr Cardiol. 2016; 13(3):209-217.
13. Pośnik-Urbańska A., Kawecka-Jaszcz K., Choroby układu krążenia u kobiet — problem wciąż niedoceniany. Choroby Serca i Naczyń 2006; 3(4):169–174.
14. Deptuła-Krawczyk E., Wojtuń S., Hałas K., Gielerak G., Kowal J., Profilaktyka krwawień z przewodu pokarmowego u chorych leczonych lekami hamującymi układ krzepnięcia z przyczyn kardiologicznych. Pediatr Med. Rodz 2010; 6(2):106-111.
15. Bartnik W., Nowe badania przeczą niekorzystnej klinicznie interakcji klopidogrelu z inhibitorami pompy protonowej. TERAPIA 2016; 3(335):19-21..

Chcesz wiedzieć więcej? Obejrzyj na MEDtube.pl: Zawał mięśnia sercowego

Brak komentarzy.

Odpowiedz

(required)

(required)

Time limit is exhausted. Please reload the CAPTCHA.