Zespół łamliwego chromosomu X – nowa terapia dla pacjentów

Zespół łamliwego chromosomu (FXS) stanowi najczęstszą przyczynę upośledzenia umysłowego, a także jest powiązany z innymi neurologicznymi oraz psychiatrycznymi chorobami. Naukowcy z Uniwersytetu Kraju Basków i centrum nauronauk Achucarro odkryli nową i obiecującą metodę terapii dla FXS, która oparta jest na modulacji układu endokannabinoidowego i łagodzeniu symptomów choroby. Odkrycie to zostało opublikowane w Nature Medicine.

Zespół łamliwego chromosomu (FXS) to powiązana z chromosomem X choroba genetyczna, spowodowana mutacją w genie FMR1, którego to lokus znajduje się w łamliwym miejscu tego chromosomu. Częstość występowania choroby szacuje się na 1 przypadek na 4000 mężczyzn zaś wśród kobiet jeden na 4000-6000. FMR1 zawiera w swoim regionie 5’UTR wielokrotne powtórzenia trójnukleotydowe CGG, których to liczba u osób z zespołem FXS sięga ponad 200. [1]

Produkt zmutowanego genu, białko FMRP występuje w wielu komórkach, szczególnie w neuronach, a jego poziom ekspresji zależy od liczby powtórzeń CGG oraz stopnia metylacji genu. Białko to reguluje stabilność, transport oraz translację neuronalnych cząsteczek mRNA kodujących białka zaangażowane w strukturę synaps i ich funkcjonowanie. [2]

Osoby z zespołem FXS wykazują spektrum nieprawidłowości, do których zaliczamy łagodne lub umiarkowane upośledzenie umysłowe, ograniczone zdolności zapamiętywania i nauki, nadaktywność oraz niepokój. FMRP reguluje proces translacji specyficznych cząsteczek mRNA, których to ekspresja ma miejsce w wyniku odpowiedzi na aktywację metabotropowych receptorów glutaminianowych grupy I (mGluRs) wpływając na procesy związane z regulacją plastyczności synaps. W przypadku nieobecności białka FMRP przekazywanie sygnału z mGluR grupy I ulega zwiększeniu, prowadząc do kilku zmian neurologicznych powiązanych z FXS. [3]

Zauważono także, że ekspresja receptorów GABA, które działają hamująco i są zaangażowane w procesy związane z uczeniem i zapamiętywaniem, ulega zmniejszeniu u osób z FXS z powodu destabilizacji cząsteczek mRNA kodujących podjednostki receptora. [1]

Dotychczas nie ma metod leczenia podłoża FXS, dlatego bardzo znaczącym faktem wydaje się być wynalezienie nowych i efektywnych terapii, ponieważ obecne obejmują one jedynie leczenie oparte na łagodzeniu objawów. Istnieją metody, których celem są receptory mGluR5 oraz GABA B jednak znajdują się one w fazie eksperymentalnej.

Badacze z Uniwersytetu Kraju Basków (UPV/EHU) I centrum nauk Achucarro odkryli, że receptory kannabinoidowe odgrywają ważną rolę w patofizjologii choroby i mogą stanowić element nowej terapii zespołu łamliwego chromosomu X. Układ endokannabinoidowy stanowi kluczowy modulator plastyczności synaps, zmian kognitywnych, niepokoju, nocycepcji oraz napadów padaczkowych. Za pomocą mysiego modelu pozbawionego białka FMRP wykazującego wiele objawów ludzkiego zespołu FXS, badacze wykazali że układ endokannabinoidowy odgrywa kluczową rolę w patofizjologii choroby. Przy użyciu genetycznego i farmakologicznego podejścia badacze zaobserwowali, że lek Rimonabant, który był dostępny przez jakiś czas na rynku do leczenia otyłości, blokuje receptory kannabinoidowe CB1, normalizuje zmiany kognitywne, wrażliwość na bodźce bólowe oraz epilepsję. Co więcej, farmakologiczne zablokowanie receptorów CB2 normuje zachowania lękowe. [4]

Kolejnym krokiem powinna być walidacja powyższych wyników. Fakt, że Rimonabant przeszedł wcześniej fazę przedkliniczną dotyczącą toksyczności leku pozwala stwierdzić, że jest on bezpiecznym środkiem. Jeśli badania kliniczne dadzą pozytywne rezultaty, odkrycie to pozwoli na stworzenie nowej potencjalnej terapii leczenia pacjentów z zespołem łamliwego chromosomu X.

Autor: Karolina Pietrzak

Źródło:
1.Bagni C, Tassone F, Neri G, Hagerman R. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012 Dec 3;122(12):4314-22.
2.Hayes EW, Matalon R. Fragile X syndrome. Pediatrics. 2009 Aug;124(2):790-2.
3.Pacey LK, Heximer SP, Hampson DR. Increased GABA(B) receptor-mediated signaling reduces the susceptibility of fragile X knockout mice to audiogenic seizures. Mol Pharmacol. 2009 Jul;76(1):18-24.
4.Busquets-Garcia A, Gomis-Gonzalez M, Guegan T, Agustin-Pavon C, Pastor A, Mato S, et al. Targeting the endocannabinoid system in the treatment of fragile X syndrome. Nat Med. 2013 May;19(5):603-7.


Chcesz wiedzieć więcej? Obejrzyj na MEDtube.pl: Mitoza

Brak komentarzy.

Odpowiedz

(required)

(required)

Time limit is exhausted. Please reload the CAPTCHA.