Wyniki mapowania genetycznego w nowotworach piersi

Rak piersi jest jednym z najczęściej występujących nowotworów złośliwych u kobiet. Od lat 70., aż do 90. dwudziestego wieku obserwowało się stały wzrost zachorowalności na raka piersi. Jest on obecnie przyczyną ponad 450 000 zgonów rocznie. Naukowcy z The Cancer Genome Atlas zmapowali pod względem genetycznym ponad 800 próbek pochodzących od różnych chorych na raka piersi. Wyniki badań opublikowane zostały na łamach Nature, 23 września 2012 roku. W badaniach wzięto pod uwagę rodzaj i liczbę mutacji, korelację miRNA z mutacjami, metylację DNA oraz liczbę i rodzaj zamplifikowanych genów. Zintegrowana analiza molekularna nowotworów piersi poszerza naszą wiedzę o tej chorobie i wskazuje na genetyczne czynniki wpływające na powstanie i progresję raka.

Wyniki mapowania genetycznego raka piersi ujawniły, że w ponad 500 zsekwencjonowanych próbkach, zidentyfikowano ponad 30 tys. różnych mutacji. Z tego ponad 28 tys. mutacji punktowych oraz ponad 2 tys. mutacji typu insercja/delecja. Wśród mutacji punktowych najwięcej było mutacji typu zmiany sensu (ponad 19 tys.), ponad 6 tys. cichych mutacji, ponad tysiąc typu nonsens i około 800 w genach RNA. W badanych próbkach wykryto wszystkie geny, o których wcześniej wiedziano, że ich mutacje przyczyniają się do powstania raka piersi (PIK3CA, PTCA, AKT1, TP53, GATA3, CDH1, RB1, MLL3, MAPK3 i CDNK1). Zidentyfikowano również nowe geny, które mogą być odpowiedzialne za powstanie tego nowotworu, np.: TBX3, RUNX1, CBFB, AFF2, PIK3R1, PTPN22, PTPRD, NF1, SF3B1 I CCND3. Niektóre z wyżej wymienionych genów występują również w innych zespołach chorobowych np. RUNX1 i CBFB w ostrej białaczce szpikowej.

Pomimo dużej różnorodności zmutowanych genów, można zauważyć korelację miedzy typem nowotworu (luminalny typu A, luminalny typu B, podstawny czy z obecnością receptorów HER2), a rodzajem zmutowanych genów. Najniższą ilość mutacji zaobserwowano w nowotworze luminalnym typu A, a największą w nowotworze podstawnym lub z receptorami HER2. W typie luminalnym B nowotworu piersi najczęściej zmutowane były geny TP53 oraz PIK3A (każdy w 29% przypadków). W typie z receptorami HER2 najczęściej dochodziło do duplikacji genu HER2 (80%) oraz do mutacji TP53 (72%) i PIK3CA (39%). W podtypie luminalnym dochodziło najczęściej do mutacji PIK3CA (w 45%). W raku podstawnym piersi najczęstszą mutacją jest mutacja w genie TP53.

Pomiędzy mutacjami, a miRNA nie odkryto znaczącej korelacji.

Niektóre obszary DNA, w przypadku raka piersi, charakteryzują się hipermetylacją. W tych rejonach rzadziej dochodzi do mutacji PICK3CA i MAP3K1, a geny ścieżki Wnt eksprymowane są w mniejszym stopniu niż w normalnej tkance.

Ważnego odkrycia dokonano w zakresie raka podstawnego. Analiza molekularna tego guza wykazała liczne mutacje genu ATM, inaktywację BRCA1 i BRCA2, utratę RB1 oraz amplifikację genu cykliny E1. Mutacja właśnie tych genów wykazuje podobieństwo do genów zmutowanych w raku surowiczym jajników. W dodatku, w obu tych nowotworach, w ponad 10% przypadków zmutowany jest także gen TP53.

Przeprowadzono dalszą analizę obu nowotworów i w obu przypadkach zauważono naddatki w rejonach 1q, 3q, 8q i 12q chromosomów oraz ubytki w ramionach 4q, 5q i 8p. Oba nowotwory wykazują też podobieństwo pod względem liczby zduplikowanych genów i zmian w genomie. Ścieżkami molekularnymi najczęściej używanymi w obydwu typach nowotworów były HIP1-alfa/ARNT, MYC i FOXM1. Odkrycia te sugerują, że zarówno w przypadku raka podstawnego piersi, jak i w przypadku raka surowiczego jajnika można zastosować tę samą terapię, z użyciem platyny i taksanów.

Leczenie raka piersi typu podstawnego jest bardzo trudne, gdyż nowotwór ten nie wykazuje obecności żadnego z receptorów. Niektóre z nowoodkrytych mutacji mogą implikować nowe rozwiązania terapeutyczne. Na przykład utrata genów PTEN i INPP4B mogą sprawić, że komórki staną się bardziej wrażliwe na inhibitory ścieżki PI(3)K. Inne geny, które mogą stać się celem nowych opcji terapeutycznych to: FGFR1, FGFR2, IGFR1, KIT, MET i PDGFRA. Z kolei odkrycie ścieżki HIF1-alfa/ARNT w raku piersi pozwala na przypuszczenie, że inhibitory angiogenezy i/lub leki bioredukcyjne (które zostają aktywowane w warunkach hipoksji) mogą stanowić jedną z opcji terapeutycznych.

W nowotworach z receptorami HER2 wyodrębniono również wiele genów, które mogą stać się celami terapeutycznymi (HER2, HER3, EGFR). Pertuzumab wraz z trastuzumabem celowane są na heterodimer HER2-HER3, ale leki ukierunkowane na EGFR i HER2 mogą być również skuteczne.

W raku typu luminalnego znaleziono także wiele genów, które mogą w przyszłości zostać wykorzystane jako pomocne przy poszukiwaniu nowej terapii (ERBB2, PTEN, MAPK3K1, MAP2K4, PIK3CA, PIK3R1).

Wyniki mapowania genów raka piersi poszerzyły naszą dotychczasową wiedzę o tej chorobie i pozwoliły na zidentyfikowanie nowych genów, które mogą przyczyniać się do powstania nowotworów. W przyszłości wyniki mapowania mogą doprowadzić do znalezienia skutecznej terapii, ukierunkowanej na specyficzne ścieżki przekazywania sygnałów lub geny. Pomimo dużej różnorodności mutacji, potwierdza się tradycyjny podział na raka typu luminalnego typu A i B, podstawnego oraz z receptorami HER2. Znaczącym odkryciem jest też wykazanie korelacji między rakiem surowiczym jajnika i rakiem podstawnym piersi. W przyszłości może się to przyczynić do rozwoju nowych terapii lub udoskonalenia znanych już metod leczenia.

Autor: Magdalena Mroczek

Źródło:
1.The Cancer Genome Atlas Network Comprehensive molecular portraits of human breast Tumours,, Nature 490, 61-70, 04 October 2012
2.Chin, K. et al. Genomic Aberrations and transcriptional linked to breast cancer pathophysiologies. Cancer Cell 10, 529-541 (2006)
3.van ‚t Veer, L. J. et al. Gene expression profiling Predicts clinical outcome of breast cancer. Nature 415, 530-536 (2002)
4.http://www.medicalnewstoday.com/articles/250644.php
5. cancergenome.nih.gov


Chcesz wiedzieć więcej? Obejrzyj na MEDtube.pl: Rak piersi – przerzuty

Brak komentarzy.

Odpowiedz

(required)

(required)

Time limit is exhausted. Please reload the CAPTCHA.