Leki i ich metabolizm – symulacje superkomputerowe nową możliwością diagnostyki

Badanie naukowe poświęcone symulacjom superkomputerowym cytochromu P450 zostało opublikowane w czasopiśmie Biophysical Journal. Opis dotyczy wirtualnego przedstawienia rzeczywistej aktywności enzymu. Symulacja ma służyć lepszemu zrozumieniu roli detoksykacyjnej cytochromu P450 i ułatwić dalsze badania.

Cytochrom P450 należy do rodziny enzymów o aktywności monooksygenazy. Największą ekspresję wykazuje w wątrobie, gdzie dostają się ksenobiotyki oraz w rdzeniu nadnerczy. Katalizuje reakcję: RH + O2 + NADPH + H+ → ROH + H2O + NADP+. Jest ona istotna dla syntezy cholesterolu, hormonów steroidowych, soli kwasów żółciowych i metabolizmu ksenobiotyków, w tym wielu leków, tj. antybiotyków, NLPZ, preparatów stosowanych w terapii m.in. nadciśnienia tętniczego czy dyslipidemii. Cytochrom P450 hamowany jest przez różne związki, w tym furanokumaryny i bergamotynę zawarte w grejpfrutach, ale badania ostatnich lat dowodzą, że również inne owoce wpływają na jego aktywność. Podjednostki cytochromu P450, m.in. podrodzina CYP3A, są hamowane przez sok papai, granatu i karamboli nawet silniej niż przez sok białego grejpfruta. Każdy rodzaj pomelo wykazuje inhibicję CYP3A4 cytochromu P450 i zmienia przez to metabolizm wielu leków. Ponadto sok z pomelo zmniejsza stężenie sildenafilu we krwi, a sok grejpfrutowy zwiększa stężenie statyn. Dlatego też należy informować pacjentów przyjmujących leki z powodu chorób przewlekłych o interakcji z sokiem grejpfruta i pomelo – jako najczęściej spożywanych owoców wpływających na cytochrom P450. Pacjentom przyjmującym leki z wąskim oknem terapeutycznym (leki immunosupresyjne, warfaryna) należy całkowicie odradzić spożywanie grejpfrutów, pomelo i limetek. Nadal jednak nie znamy w pełni detoksykacyjnego mechanizmu działania cytochromu P450. Próby symulacji superkomputerowych uchylają rąbka tajemnicy.

W czasopiśmie Biophysical Journal ukazał się artykuł opisujący symulacje wykonane na superkomputerze. Wirtualne obrazowanie dotyczyło analizy funkcjonowania cytochromu P450. Ma ono pomóc w interpretacji zjawisk związanych z metabolizmem leków. Naukowcy w swojej symulacji obserwowali ruchy cząsteczek wody, które są produktem reakcji katalizowanej przez cytochrom. Zobrazowany został czas z życia enzymu równy 0,3 mikrosekundy. Wydaje się to być wyjątkowo krótkim okresem obserwacji, ale w rzeczywistości w przeciągu tego ułamka czasowego zachodzi olbrzymia liczba reakcji i zjawisk. Kluczem do zrozumienia różnic w metabolizmie ksenobiotyków są zmiany genetyczne – polimorfizmy genów cytochromu P450 i jego podjednostek. Uważa się, że niektóre z tych zmian są odpowiedzialne za zamykanie kanałów, przez które przedostają się cząsteczki wody, podczas katalizowanych reakcji. Symulacja zmiany struktury enzymu, pozwala na wirtualną obserwację zmian ruchu cząsteczek wody, co tym samym daje obraz rzeczywistego funkcjonowania cytochromu P450. Jest to dopiero pierwszy krok w lepsze rozumienie różnic w metabolizmie leków pomiędzy organizmami ludzkimi. Naukowcy kontynuują swoje badania. Czy symulacje superkomputerowe zastąpią klasyczne eksperymenty medyczne?

Autor: Dr n.med. Karolina Kłoda

Źródło:
1. http://www.sciencedaily.com/releases/2011/12/111207000849.htm
2. Yinglong Miao, Jerome Baudry. Active-Site Hydration and Water Diffusion in Cytochrome P450cam: A Highly Dynamic Process. Biophysical Journal, 2011; 101 (6): 1493 DOI: 10.1016/j.bpj.2011.08.020
3. https://medtube.pl/patomorfologia/filmy-medyczne/3185-watroba-histologia

Chcesz wiedzieć więcej o wątrobie i metaboliźmie? Obejrzyj na medtube.pl „Wątroba – histologia”

MedTube.pl – Wczytywanie odtwarzacza MedPlayer… Odtwarzacz wymaga wtyczki Flash Player

Brak komentarzy.

Odpowiedz

(required)

(required)

Time limit is exhausted. Please reload the CAPTCHA.